В июне 1797 года по случаю свадьбы двух своих старших сестер, Элизы и Паолины, Мария Каролина познакомилась со своим будущим мужем, товарищем по оружию и другом Наполеона, Иохимом Мюратом, которому в то время было 30 лет. Он мгновенно и безнадежно влюбился в юную Каролину Бонапарт.
Однако Наполеон не согласился на их брак, поскольку он предпочел бы выдать Каролину замуж за других своих друзей, таких как Моро, Ланн или Ожеро, считая такой союз более важным по государственным причинам.
К сожалению, образованием Каролины мать пренебрегала, и чтобы заключить выгодный брак, ей пришлось приналечь на занятия, чтобы восполнить этот недостаток.
Данное поручение было возложено на мадам Кампан, которая ранее была горничной французской королевы Марии-Антуанетты, но сумела бежать из захваченного дворца Тюильри. Новая гувернантка Каролины умела сочинять стихи и говорить по-английски и по-итальянски.
Однако Каролина не соглашалась на помолвку с другими генералами и, вопреки приказу брата, тайно обручилась с Иохимом Мюратом. Об их помолвке стало известно в ноябре 1799 года, когда Мюрат объявил Каролине, что Наполеон сверг Директорию в результате государственного переворота.
Гражданскую свадьбу отпраздновали 20 января 1800 года в поместье Жозефа Бонапарта в Мортефонтене, а молодожены поселились в отеле «Де Брион» в Париже.
Так началась светская жизнь Каролины, и она стала постоянной посетительницей вечеринок и аристократических салонов.
Каролина всегда старалась находиться рядом с мужем и сопровождала его в Италию, когда он был назначен командующим французскими войсками на Апеннинскомполуострове.
21 января 1801 года родила первенца Ахилла. Каролина с этого периода стала использовать свою красоту для обретения все большей власти. Одним из ее любовников был Франсуа Како, дипломат папского двора и искусный соблазнитель.
Каролина и Иохим обвенчались 4 января 1802 года. У них родились еще дети: Летиция и Наполеон-Лучано-Карл.
Власть Каролины возрастала, и она стала хозяйкой Елисейского дворца, а также любовницей принца и дипломата Меттерниха, военного губернатора Парижа Жюно и министра войны и военно-морского флота Дауре.

Мюрат въехал в Неаполь 6 сентября, а Каролина прибыла за ним несколько дней спустя. Народ горячо приветствовал новую королеву.
Первые месяцы правления были нелегкими для Каролины, которая была вынуждена отказаться отроскошных вечеринок, к которым привыкла в Париже. Будучи иностранкой, она сумела завести новых друзей в новой стране и понять, кому можно доверять.
Доверенным другом стал для неё архиепископ Таранто Джузеппе Капекальтро, оказавшийся мудрым и благородным союзником.
Каролина также сумела возродить экономику королевства после катастрофического правления своего брата Жозефа, потратившего много средств на украшения различных королевских дворцов, унаследованных от Бурбонов.
Каролина активно руководила раскопками в Помпеях и размещением древних артефактов в своих резиденциях, а также приглашала художников для создания интерьеров в помпейском стиле. В Королевском дворце Неаполя она учредила музей старинных произведений искусства.
В Сан-Леучио Каролина возобновила текстильное производство и привлекла к сотрудничеству частных предпринимателей .
В Портичи субсидировала ленточную фабрику, поощряя модернизацию ткацких станков и давая французским предпринимателям возможность руководить производством. Здесь она также построила санаторий «Баньо делла Реджина», который существует до сих пор.
Каролина провела реформу Королевских консерваторий и основала женскую школу-интернат Real Casa Carolina.
Когда Наполеон по политическим мотивам решил жениться на Марии-Луизе Габсбургско-Лотарингской, племяннице Фердинанда IV и Марии-Каролины, Каролина приветствовала новую императрицу и помогла ей познакомиться с парижской средой.
В эти годы Каролина вернулась к привычному великолепию светской жизни, которой жила первые годы замужества. Поскольку желанием Наполеона было удержать ее в Париже, чтобы заставить покинуть мужа, он предложил ей должность смотрительницы дома императрицы, но Каролина отказалась.

Наполеон не доверял Мюрату, и тот знал об этом.
В 1810 году Мюрат попытался завоевать Сицилию и оставил регентство королевства Каролине.
Каролина отказалась отменить феодализм — приказ, исходивший непосредственно от Наполеона и уже ранее отложенный на некоторое время.
Однако экспедиция на Сицилию закончилась неудачей, и Мюрат рассердился на Каролину, потому что Наполеон не выполнил своего обязательства послать войска для его поддержки, а также потому, что Каролина отказалась отменить феодальные обязательства.
После этого Каролина была вынуждена не покидать своих апартаментов.
В 1812 году по случаю отъезда мужа в русский поход Каролина Бонапарт вновь стала регентшей. В этот период Каролина вела себя политически осторожно и посвятила Все силы искусству, призвав ко двору французских художников Энгра и Гране.

В начале 1813 года Мюрат отказался от русской кампании и начал переговоры с Габсбургской империей, держа жену в неведении. Его целью было сохранить Неаполитанское королевство. Однако именно Каролина достигла соглашения с Меттернихом: если бы Неаполитанское королевство вошло в коалицию против Франции, они сохранили бы свой трон. Мюрат согласился и гарантировал наличие 30-тысячной армии, в то время как Каролина прекратила связь и торговлю с Францией.
Когда Наполеон отрекся от престола, Каролина и Мюрат не помогли ему во время изгнания на Эльбе, но, когда Наполеон сбежал с острова, Мюрат снова объединился с ним, чтобы попытаться стать королем Италии.  По словам Каролины, чтобы попытаться остановить его, Меттерних фактически просил Каролину вернуть Неаполитанское королевство.
Отказ Каролины не имел никакого эффекта, так как она была вынуждена отправиться на борт вместе со своими детьми, матерью, дядей и братом Иеронимом. Перед отъездом она в последний раз попрощалась со своим мужем, который приехал в Неаполь переодетым. Это была их последняя встреча.
Каролина успела поблагодарить войска за защиту во время ее правления.
Ей разрешили взять с собой белье, посуду, произведения искусства и документы, принадлежавшие ей и мужу.
Приехав в Триест, она поселилась в Палаццо Романо, но затем, по воле австрийцев, была вынуждена переехать в замок Хаймборг, недалеко от Вены, и приняла титул графини Липоны, что является анаграммой Неаполя (Napoli).
Годы Реставрации были для Каролины нелегкими. В 1815 году до нее дошло известие о расстреле мужа, захваченного в Калабрии армией Бурбонов. Чтобы дать своим детям лучшее будущее, она отправила сыновей в Соединенные Штаты, а дочерей выдала замуж за двух представителей эмилианской аристократии.
В 1831 году великий герцог Петр Леопольд II дал ей разрешение переехать во Флоренцию, где жила ее невестка Джулия Клари, жена брата Жозефа.
Каролина прожила последние годы  в Casad'Annalena, дворце, который был куплен и расширен военным министром Мюрата Франческо Мак-Дональдом.
Расплатившись со всеми долгами, Каролина Бонапарт достойно прожила последние годы жизни.
Умерла во Флоренции в возрасте 57 лет, 18 мая 1839 года, где и была похоронена в церкви Сан-Сальваторе ин Оньиссанти.